Metraščiuose pirmą kartą paminėtas 1135 m. kaip Smolensko kunigaikštystės miestas. Nuo 1180 m. tapo kunigaikštystės centru. Į Lietuvos Didžiosios Kunigaikštystės sudėtį įėjo XIV a. viduryje. Jį ėmęs valdyti didžiojo kunigaikščio Algirdo sūnus Lengvenis davė pradžią Mscislavo kunigaikščių giminei. XVI a. viduryje tapo naujai įkurtos vaivadijos centru. 1634 m. jam suteiktos miesto savivaldos teisės ir herbas.
Senojo miesto centrą ant kalvos sudarė medinės pilies kompleksas su Šv. Mikalojaus cerkve centre. Pilies teritorijoje stovėjo medinių ir mūrinių bažnyčių, vienuolynų ir cerkvių. Statiniai buvo apjuosti gynybine siena su bokštais. Sienoje buvo ketveri mediniai vartai, nuo kurių spinduliais driekėsi gatvės. Žemutinė Mscislavo dalis prie Vichros upės palei netaisyklingo plano gatves buvo užstatyta gyvenamaisiais namais.
XVII–XVIII a. Mscislave klestėjo mūrinė statyba. Tada mieste įsikūrė karmelitai, jėzuitai, bernardinai, jiems pastatydinti didingi vienuolynų ir bažnyčių ansambliai. Išliko vieni gražiausių – karmelitams priklausiusi Švč. Mergelės Marijos Ėmimo į dangų bažnyčia ir vienuolynas. Taip pat išliko Šv. arkangelo Mykolo bažnyčia ir jėzuitų kolegijos pastatas. Šalia šventovės stovi vienaaukštis XVIII a. jėzuitų vaistinės pastatas. Prie presbiterijos šliejasi dviaukštis jėzuitų kolegijos rūmas.
Per Abiejų Tautų Respublikos pirmąjį padalijimą Mscislavas buvo prijungtas prie Rusijos.
Klajumienė, Dalia, Vadovas po Lietuvos Didžiąją Kunigaikštystę, sudarytojos Aistė Paliušytė ir Irena Vaišvilaitė, Vilnius, Lietuvos kultūros tyrimų institutas, 2012
